Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 лет в составе комбинированной терапии.
КАЛИДАВИР ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 100 МГ+25 МГ №60 в Москве
Цена в
найдено в 0 аптеках
Формы выпуска
ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
Дозировки
100 МГ+25 МГ
200 МГ+50 МГ
Количество в упаковке
60
Характеристики
- Категория Лекарства > Противовирусные препараты > Анти-ВИЧ
- Действующее вещество (МНН) ЛОПИНАВИР + РИТОНАВИР
- Форма выпуска ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ
- Дозировка и размер 100 МГ+25 МГ
- Рецептурный препарат Да
Инструкция по применению КАЛИДАВИР ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 100 МГ+25 МГ №60
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.
- Тяжелая печеночная недостаточность.
- Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин.
- Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром.
- Одновременное применение стандартной дозы препарата Калидавир® с рифампицином.
- Одновременное применение препарата Калидавир® и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
- Применение препарата Калидавир® один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.
- Применение препарата Калидавир® один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.
- Применение препарата Калидавир® один раз в день у детей (до 18 лет).
- Применение препарата Калидавир® один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.
- Одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).
- Одновременное применение с дронедароном.
- Одновременное применение с колхицином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.
- Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у беременных женщин.
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Побочные действия
Взрослые
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто >1/10; часто >1/100, но <1/10; нечасто >1/1000, но <1/100).
Со стороны иммунной системы
Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек.
Нечасто: синдром восстановления иммунитета.
Со стороны системы пищеварения
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени.
Нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Частота неизвестна: желтуха.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность.
Нечасто: агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: артериальная гипертензия.
Нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.
Частота неизвестна: увеличение PR-интервала.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд.
Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит.
Частота неизвестна: липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц.
Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы
Часто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет.
Нечасто: повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.
Частота неизвестна: инсулинорезистентность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: почечная недостаточность.
Нечасто: гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы
Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы крови и кроветворных органов
Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств
Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции
Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей.
Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.
Общие
Часто: слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.
Дети
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.
Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.
При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.
Описание отдельных побочных эффектов
Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450, например, будесонидом.
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно - заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.
Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна. Информацию о перераспределении подкожно-жировой клетчатки см. раздел "Особые указания".
Метаболические показатели
Вес, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.
С осторожностью
- Вирусный гепатит В и С.
- Цирроз печени.
- Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.
- Повышение активности "печеночных" ферментов.
- Панкреатит.
- Гемофилия А и В.
- Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
- Пожилой возраст (старше 65 лет).
- Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), или препараты, удлиняющие интервал QT (фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин).
- Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафилом.
- Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами, например, флутиказоном, будесонидом (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин.
- Одновременное применение с дигоксином.
- Одновременное применение с ламотриджином и вальпроевой кислотой.
- Одновременное применение с бедаквилином.
- Одновременное применение с тразодоном.
Особые указания
Нарушение функции печени
Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калидавир® пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение лопинавира/ритонавира противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30 %, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения.
У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим, необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов терапия лопинавиром/ритонавиром должна быть отменена.
ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.
Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно- следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.
В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.
Нарушение функции почек
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
Сахарный диабет/гипергликемия
В процессе постмаркетинговых исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.
Панкреатит
У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения лопинавиром/ритонавиром.
Пациенты, у которых наблюдаются следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе или отклонения лабораторных показателей (например, повышение активности липазы или амилазы), должны быть обследованы, и в случае подтверждения диагноза панкреатит, лечение препаратом Калидавир® должно быть прекращено.
Резистентность/перекрестная резистентность
При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.
Гемофилия
У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.
Удлинение интервала PR
На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени при приеме лопинавира/ритонавира у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.
Электрокардиограмма
Интервал QTcF (с корректировкой Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное стандартное отклонение QTcF по сравнению с плацебо составило 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день, соответственно. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.
В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно-желудочковой блокады II или III степени.
Перераспределение жира
На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.
Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными особенностями, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия (длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения). Клиническое обследование должно включать оценку как физических признаков перераспределения жира, так и лабораторных показателей (измерение натощак липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови). Лечение нарушения липидного обмена должно проводиться в соответствии со стандартной клинической практикой.
Повышение концентрации липидов
Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с высокими исходными концентрациями липидов в крови и нарушениями обмена липидов в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы").
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких возбудителей, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroved (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.
На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.
Остеонекроз
Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.
Применение у пожилых людей
Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.
Применение у детей
Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у детей противопоказано.
Взаимодействие
Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, дронедарон, применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калидавир® с рифампицином, применение препарата Калидавир® и типранавира с низкой дозой ритонавира, применение препарата Калидавир® один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калидавир® один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симепревир.
Совместное применение препарата Калидавир® с колхицином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью противопоказано из-за возможного увеличения риска побочных эффектов, в том числе угрожающих жизни, связанных с действием колхицина, таких как нервно-мышечная токсичность (включая рабдомиолиз).
Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Совместное применение ривароксабана и препарата Калидавир® может увеличить риск кровотечения. Одновременное применение препарата Калидавир® с телапревиром не рекомендуется, поскольку может привести к снижению равновесной концентрации телапревира.
Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, одновременное применение с вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами, например, флутиказоном, будесонидом, одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, мидазоламом (вводимым парентерально), тразодоном, бедаквилином, бозентаном.
Способ применения
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки препарата Калидавир® следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая или измельчая.
Взрослые
Рекомендуемая пероральная доза препарата Калидавир® составляет:
По 400/100 мг (четыре таблетки препарата Калидавир® 100/25 мг или две таблетки препарата Калидавир® 200/50 мг) два раза в день независимо от приема пищи.
По 800/200 мг (восемь таблеток препарата Калидавир® 100/25 мг или четыре таблетки препарата Калидавир® 200/50 мг) один раз в день независимо от приема пищи для пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира один раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.
Сопутствующая терапия
Применение таблеток Калидавир® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.
У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу таблеток Калидавир® до 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) два раза в день. При одновременном применении с данными препаратами таблетки Калидавир® назначать один раз в день противопоказано.
Дети
Применение препарата Калидавир® один раз в день пациентами детского возраста противопоказано. Взрослая доза таблеток Калидавир® (400/100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м2 и более. Для определения дозы для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0,6 до 1,4 м2 рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.
Для детей с ППТ менее 0,6 м2 или для детей младше 3-х лет необходимо использовать лопинавир/ритонавир в лекарственной форме - раствор для приема внутрь.
Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию таблеток Калидавир® 100/25 мг, основанные на ППТ.
Таблица 1.
| Принципы дозирования таблеток препарата Калидавир® 100/25 мг для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира | |
Площадь поверхности тела* (м2) | Рекомендуемое количество таблеток по 100/25 мг при приеме два раза в день |
? 0,6 до <0,9 | 2 таблетки (200/50 мг) |
? 0,9 до < 1,4 | 3 таблетки (300/75 мг) |
?1,4 | 4 таблетки (400/100 мг) |
* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2) = V [Рост (см) х Масса тела (кг)] / 3600.
Таблица 2.
| Принципы дозирования таблеток препарата Калидавир® 100/25 мг для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир | |
Площадь поверхности тела (м2) | Рекомендуемое количество таблеток по 100/25 мг при приеме два раза в день |
? 0,6 до 0,8 | 2 таблетки (200/50 мг) |
? 0,8 до 1,2 | 3 таблетки (300/75 мг) |
?1,2 до 1,7 | 4 таблетки (400/100 мг) |
?1,7 | 5 таблеток (500/125 мг) |
Таблицы 3 и 4 содержат руководства по дозированию таблеток препарата Калидавир® 100/25 мг по массе тела.
Таблица 3.
Принципы дозирования таблеток препарата Калидавир® 100/25 мг для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир | |
Масса тела (кг) | Количество таблеток 100/25 мг для приема два раза в день |
От 7 до < 15 кг | Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь |
От 15 до 25 кг | 2 |
> 25 до 35 кг | 3 |
>35 кг | 4* * |
** Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг. |
Таблица 4.
Принципы дозирования таблеток препарата Калидавир® 100/25 мг для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир | |
Масса тела (кг) | Количество таблеток 100/25 мг для приема два раза в день |
От 7 до < 15 кг | Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь |
От 15 до 20 кг | 2 |
> 20 до 30 кг | 3 |
> 30 до 45 кг | 4 * * |
> 45 кг | 5 |
** Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг. |
Применение во время беременности и в послеродовом периоде
По данным ряда клинических исследований, изменение дозы лопинавира/ритонавира во время беременности и в послеродовый период не требуется. Применение лопинавира/ритонавира один раз в день противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.
Передозировка
В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специального антидота не существует.
Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
Действующее вещество:
Лопинавир 100 мг 200 мг
Ритонавир 25 мг 50 мг
Вспомогательные вещества:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 20,0 мг / 40,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 15,0 мг/30,0мг; коповидон (коллидон VA 64) - 5,5 мг / 11,0 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 7,0 мг/ 14,0мг; кроскармеллоза натрия - 10,0 мг / 20,0 мг; лактозы моногидрат - 70,0 мг / 140,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 2,5 мг / 5,0 мг; натрия стеарилфумарат - 2,5 мг / 5,0 мг; полисорбат 80 (твин-80) - 2,5 мг / 5,0 мг.
Оболочка пленочная: Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 7,0 мг/ 14,0 мг (Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 74,2 %, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 14,3 %, титана диоксид - 3,5 %, тальк - 2,3 %, краситель железа оксид красный - 1,4 %, краситель железа оксид желтый - 4,3 %).
Описание
Для дозировки 100 мг + 25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, от светло-коричневого до коричневого цвета.
Для дозировки 200 мг + 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные, двояковыпуклые, от светло-коричневого до коричневого цвета.
На изломе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.Фармакодинамика
Препарат Калидавир®- это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Выделение резистентных штаммов invitro
Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения лопинавиром/ритонавиром. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.
Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе
В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.
Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз
Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы
II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на лопинавир/ритонавир и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определённый как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трёх/четырёхкратное повышение концентрации 50 % ингибирования (IC50) в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).
Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕС50 диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90.
Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром/ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.
Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз
Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕС50 лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕС50 диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 98- кратного. После 48 недель лечения лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил < 400 копий/мл у 93 % (25/27), 73 % (11/15), и 25 % (2/8) пациентов с менее чем 10- кратным. 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91 % (21/23), 71 % (15/21) и 33 % (2/6) пациентов с 0-5, 6-7, и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир/ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших лопинавир/ритонавир.
Перекрестная резистентность
Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром/ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования II Фазы по изучению лопинавира/ритонавира у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC50 лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрёстной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.
Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Сmах) 9,8 ±3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 ±2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг-ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека не установлена.
Влияние пиши на всасывание при приеме внутрь
Прием однократной дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, 56 % жира) не приводил к существенным изменениям Сmах и AUCinfпо сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Калидавир* в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира находится в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа-1-кислым гликопротеином (АКГ) и с альбумином, но имеет более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A4, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. При этом неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 % и 19,8%. После длительного применения менее 3 % дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/ритонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Сmах) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2 ± 2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг-ч/мл.
Особые группы пациентов
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы не установлено.
Дети
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м2 два раза в день и 230/57,5 мг/м2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов в возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.
Средние равновесные AUC, Сmах, и Cmin лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ±31,1 мкг-ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг-ч/мл, 10,0 ±3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м2 два раза в день с невирапином (п=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30 %-ому увеличению AUC лопинавира и 20 %-ому увеличению Сmах по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 % по сравнению с 99,31 %, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел "Противопоказания")
Беременность и послеродовой период
Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и Сmах лопинавира у беременных женщин в третьем триместре беременности по сравнению со вторым триместром беременности. Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1- инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100 мг лопинавир/ритонавир два раза в день, представлены в таблице ниже:
Средние (вариационный коэффициент, %) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин | |||
Фармакокинетический параметр | 2-й триместр n=171 | 3-й триместр n=23 | Послеродовой период n=172 |
AUC0-12 (мкг *ч/мл) | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
Сmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
Сpredose (мкг/мл) | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
Сpredose - концентрация препарата в крови до приема очередной дозы 1- n=18 для Cmax 2- n=16 для Сpredose |
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Влияние лопинавира/ритонавира было оценено у 3366 женщин во время беременности. Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Не известно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко человека. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.
Отзывы о КАЛИДАВИР ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 100 МГ+25 МГ №60
Нет отзывов. Будьте первым!
Часто задаваемые вопросы
Действующее вещество КАЛИДАВИР
ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР
Аналоги КАЛИДАВИР ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 100 МГ+25 МГ №60
КАЛИДАВИР ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 100 МГ+25 МГ №60 в Москве: цены в Москве, аналоги, инструкция по применению.
КАЛИДАВИР ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 100 МГ+25 МГ №60 в Москве – сколько стоит в аптеках и где купить в Москве с доставкой или самовывозом – смотрите на 009.рф Информация носит ознакомительный характер и не является публичной офертой.